肺癌的筛查低剂量CT

张国桢，白春学

中华结核和呼吸杂志年4期

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。由于出现症状而就诊的肺癌患者多属晚期，预后差。

在一些国家肺癌患者5年的生存率已达20%以上，但我国却远低于此，所以有必要通过低剂量CT筛查早期肺癌，从而改善这一现状。

近年的研究结果表明，低剂量CT年度筛查可发现0～Ⅰ期肺癌，手术切除后10年的生存率可达92%，所有未治疗的Ⅰ期患者将在5年内死亡，

但低剂量CT筛查早期肺癌能否使患者真正受益仍存在争议。

为此，有必要结合我国现状对低剂量CT筛查肺癌的是与非进行充分讨论，为临床工作提供参考意见。

谈到低剂量CT筛查肺癌的是，主要基于国际早期肺癌行动项目(I–ELCAP)、美国全国癌症筛查试验的随机对照研究(NLST)和欧洲最大规模肺癌筛查试验(NELSON试验)等目前世界上3个最大的研究项目。

为了建立广泛的国际合作，在美国早期肺癌行动项目(ELCAP)基础上，联合多个国家的多个研究中心启动了I–ELCAP。–年共有来自7个国家的38个研究单位参与。

该研究对例肺癌高危人群每年进行低剂量CT检查，≥40岁人群中首次低剂量CT发现肺癌的阳性率为1.3%，年度检查的阳性率为0.3%；≥60岁人群中首次低剂量CT和年度检查发现肺癌的阳性率则分别为2.7%和0.6%。

该筛查成果显示：(1)Ⅰ期肺癌的治愈率可达80%～90%，10年总生存率高达92%；(2)每年定期低剂量CT筛查发现的肺癌病例80%以上处于Ⅰ期；(3)筛查可以促进戒烟；(4)肺癌筛查的费用与乳腺癌、宫颈癌和结肠癌的筛查费用相近。

年Henschke报道I–ELCAP组例肺癌，不论期别、治疗方式或是未经治疗，估计的10年肺癌相关生存率为80%；临床Ⅰ期术后的10年生存率为88%，临床Ⅰ期在诊断后1个月内手术者为92%，8例拒绝手术者皆在5年内死亡。病理为Ⅰ期的患者10年生存率可达94%。

尽管如此，仍有反对者认为这项研究未设对照组，也未提出筛查的安全性，因此并不能作为低剂量CT筛查的可行证据。

基于此，美国国家癌症研究所(NCI)进行了大规模的低剂量CT与X线胸片筛查肺癌的随机对照研究NLST。

该研究于年开始实施，共入组例55～74岁城市无症状的肺癌高危者，于年结束首轮筛查后每年复查1次，随访至年。NCI于年11月4日在其官方网站首次发布了由NLST独立的全监控委员会(DSMB)提供的结果。

在这项开始于年8月的大型胸部X线和低剂量CT肺癌筛查随机对照研究中，低剂量CT检出有非钙化肺结节的人数比X线胸片高3倍，检出的肺癌病例是X线胸片的4～10倍。低剂量CT组肺癌死亡人数为例/万，X线胸片组为例/万，低剂量CT筛查使肺癌的病死率降低了20.3%(P＝0.)。

这是第一项低剂量CT筛查可降低肺癌病死率的随机对照试验，提供了极有说服力的证据。

这些结果明确提示低剂量CT筛查肺癌具有非常显著的临床意义，今后筛查的临床试验应注重优化低剂量CT筛查方案和阳性结果的随访流程，以最大限度提高低剂量CT的特异度和敏感度。

此外，荷兰学者对NELSON试验的数据进行了分析，共涉及名研究对象的近1万次低剂量CT检测到的肺部非钙化结节，定量评估其直径、体积和体积倍增时间(VDT)，并随访2年。

结节直径5mm(结节体积mm3)与无结节的患者比较无显著差异，肺癌发生的概率为0.6%；结节直径5～10mm(结节体积～mm3)患者肺癌发生的概率为0.9%～5.8%，需要CT随访；结节直径≥10mm(结节体积≥mm3)患者肺癌发生的概率为11.1%～26.2%，应采取进一步措施。

VDTd患者肺癌发生的概率为0%～0.9%；VDT为～d患者肺癌发生的概率为4.0%；VDTd患者肺癌发生的概率为6.7%～25.0%。

由此可见，随着低剂量CT筛查早期肺癌方案的不断完善以及对大量随机对照研究结果的经验积累，低剂量CT在早期筛查方面会得到广泛的应用，对肺癌的早期发现、诊断及治疗的价值极大(图1，图2)。

图1，2

64岁，体重52kg女性的两种LDCT扫描图像质量相同。图1为LDCT：DLP36.4mGy–cm＝25张胸片≤0.5mSv射线量；图2为Ultra–LDCT：DLP14.6mGy–cm＝10张胸片≤0.2mSv射线量

图3

左上肺有2个病灶，小的在前，位于胸膜旁，3mm磨玻璃微结节，周围未见细小血管，属典型腺样增生(AAH)；大的在后，位于脊柱旁，10mm磨玻璃小结节，有外周血管移动进入，符合肺原位腺癌(AIS)。经VATS叶切手术，病理证实

图4

CT增强扫描右下肺背段脊柱旁6mm磨玻璃影，其前缘可见微小血管进入内部。视频辅助胸腔镜手术及病理诊断：AIS

图5

同一病例的冠状面图像重组示CT增强扫描6mmAIS内的肿瘤微血管CT成像征

图6

同一病例的矢状面CPR图像重组示6mmAIS肿瘤微细血管CT成像征：血管移动及血管联通(增强扫描)，这是AIS与AAH两者的鉴别要领

至于低剂量CT筛查肺癌的非，主要是低剂量CT筛查早期肺癌时能否使患者真正受益存在争议，其中主要问题是筛查过度、诊断的误漏、临床随访时间的长期性、医疗费用的增加以及辐射剂量诱发癌变的可能性等，是质疑肺癌筛查弊大于利的基本观点。

Croswell等发现，低剂量CT一次扫描的累积假阳性概率为21%，二次累积假阳性的概率为33%；低剂量CT筛查肺癌时还有32%的粟粒–微结节癌被误诊或漏诊；对微小结节的生长率评价及正常测定比较困难；在微结节体积不变的情况下，大多数需要3个月、6个月或至少3年的随访检查，这对受检者来说也是一种伤害。

另外，通过分析I–ELCAP和NLST研究结果发现，低剂量CT检出的肺癌病例仅占所有受检者的1.3%～2.7%，而检出的良性病变是肺癌病例的10倍左右，说明肺癌筛查的特异度很低。

被发现良性病变的受检者极可能接受不必要的后续检查，在等待检查结果期间可能产生焦虑情绪，部分患者甚至接受了外科手术，增加了发生手术风险和术后并发症的机会，由此推论低剂量CT的成本效益是无法准确估算的。

美国梅奥诊所的数据显示，筛查发现的肺癌患者中50%有吸烟史，如果美国每年筛查万吸烟者中50%的人群就可能花费亿美元。总而言之，评估费用高的研究考虑了更久的年限，纳入了很多其他研究忽略掉的变量，各研究结果均提示肺癌的筛查占用了大量的公共卫生资源[7]。

低剂量CT筛查肺癌有争议的问题在于：(1)是否需要筛查；(2)有无更好的筛查方法；(3)如果需要低剂量CT筛查，如何解决假阳性率高、过度诊断、增加医疗费用和辐射诱发癌变等问题。

发达国家肺癌的5年生存率已达20%以上，部分国家确诊时可接受手术的患者约占2/3。我国肺癌患者的5年生存率低，2/3患者发现时已为晚期。因此，迫切需要研发新的早期筛查肺癌的方法，以提高肺癌患者的生存率。

既然需要筛查，就需要具有简便、易行、价廉、敏感、特异且易重复等特点的筛查技术，其中易行、特异、敏感、易重复和无创等尤为重要。在无创筛查技术中，最早研究的是X线胸片和脱落细胞学，但痰液细胞学检查阳性率低，而优化的细胞学检查方法对Ⅰ期肺癌的敏感度仅35%，常规痰细胞学检查的阳性率仅为肺癌患者的16%。

尽管文献报道血液和呼出气标志物也可能用于筛查肺癌，但目前仍处于研究阶段。为此，目前可用于大规模筛查的临床技术中，只有低剂量CT的科学性和可行性最佳，易于推广和被筛查者接受(图1，图2)。

虽然低剂量CT一词使用已有30年，但并无明确严格的定义。最新发布的NCCN肺癌筛查指南中提示，低剂量CT的辐射剂量约相当于常规扫描时的10%～30%。

就具体扫描参数而言，对于体型较小的受检者(BMI≤30kg/m2)，扫描条件为～kVp，≤40mAs，总剂量≤0.2mSv；对于体型较大的受检者(BMI30kg/m2)，扫描条件为kVp，≤60mAs，总剂量≤0.5mSv；其他条件包括：应用16排以上探测器的机型，机架旋转速度≤0.5，采集时间≤10s，重建层厚≤3mm等。

低剂量CT筛查可发现更多小结节，通常是数量较多、大小不一、新旧交替、种类复杂，多无特征，这就给诊断带来了新的问题。为避免过度诊断，筛查后可参考中华医学会呼吸病学分会肺癌学组和中国肺癌防治联盟专家组制定的原发性支气管肺癌早期诊断中国专家共识(草案)[8]和中国专家肺结节诊治共识[9]，采用CT增强扫描方法进行鉴别诊断。

肺原位腺癌(AIS)在CT影像上表现为局灶性磨玻璃结节(GGN)，边缘光整，直径≤3cm，其特征是在云雾状磨玻璃结节周边有微细血管移动进入其内部，同时在其内部还可有丰富的微血管分支互相连通，形成非常特殊的肿瘤微血管CT成像征，再使用图像后处理技术，如多平面重建(MPR)、曲面重建(CPR)及容积重建(VR)，可进一步提高其显示率，同时GGN的强化值、灌注值也均高于良性结节，这是其与不典型腺瘤样增生(AAH)和其他良性结节最为关键的差别[10]。

为此，提高诊断率的关键是如何提高CT的特异性。CT诊断中癌性结节的准确性可达70%～80%，经过图像后处理可以提高CT对肺癌的确诊率。只要把握好肺原位腺癌的诊断，就可降低假阳性率，避免误诊、漏诊和过度诊断，从而提高0～Ⅰ期肺癌的检出率(图3、图4、图5、图6)。

在不能明确诊断时，应依据肺结节诊治中国专家共识[9]建立适当的随访周期。对影像学随访、支气管镜检查或经皮肺穿刺仍不能明确病变性质且高度怀疑肺癌的患者，建议多学科共同讨论制定下一步诊疗计划[11]。

虽然对高度怀疑肺癌者手术切除有过度治疗的风险，但延误手术造成转移更会遗恨终生。为避免这种情况，需要仔细研究病史，结合无创和有创检查结果、流行病学、手术风险评估及患者个人意愿，科学地评价病灶的良恶性，制定合理的诊治方案。

我国低剂量CT的价格较便宜，在上海已接近胸部正侧位片的价格，仅为欧美国家价格的1/20～1/40。晚期肺癌患者诊断后的化疗、放疗和靶向治疗等所花去的费用即足够行数百次低剂量CT检查，可以抵消上百人花费的筛查费用。

此外，治愈早期患者还具有积极的社会效益，进一步创造更大的经济和社会效益。根据I–ELCAP的估算，低剂量CT筛查的费用低于美元，近似于乳腺癌筛查所需的费用，而早期肺癌的手术费用不到进展期肺癌费用的一半。

年11月6日《新英格兰医学杂志》发表的临床试验分析中建议[12]，针对高风险的吸烟者及曾经吸烟者每次胸部CT筛查扫描的费用医疗保险将承担美元。依据NLST研究结果进行筛查的成本是合算的。在中国这一效益会更加明显，如果我们将目前诊断后可手术率从1/3提高到1/2或者2/3，节省的化疗、放疗和靶向治疗等的费用可达亿人民币。

CT检查已成为当今医疗中最主要的诊断工具，8年美国此项检查超过了万人次，我国的CT检查人数远远超过此数量。众所周知，放射线可对人体造成损伤，使大部分患者对CT检查产生恐惧心理，甚至拒绝CT检查。

澳大利亚统计了–年有医疗记录的万青年人，其中68万人接受过CT检查，发现每1个20岁前接受CT检查的年轻人，在10年中可有1个人发生肿瘤，但很难肯定一定是X线所致。

医院报道了3–7年例18～35岁青年人共接受了次胸部CT和次腹部CT检查，随访5.5年后发现，因放射线引发肿瘤而死亡的风险远远低于因基础疾病引起的死亡风险[13]，说明CT检查带来的益处远高于风险。低剂量CT单次剂量可低至1.5mSv以下，与乳房X线摄影筛查同样处于安全范围内，不存在射线辐射危害过高的问题[14]。

另外，Henschke等发现，与非筛查队列相比，低剂量CT筛查可使肺癌的病死率降低64%。

由此美国计划将肺癌筛查纳入医疗保险，据美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)介绍，根据NLST的结果，筛查对象为：(1)年龄55～74岁；(2)至少有30包年的吸烟史；(3)正在吸烟或戒烟15年者。凡符合以上3项标准的人群，自年1月起医疗保险可负担每年1次的低剂量CT肺癌筛查费用，这就提示每年1次的低剂量CT的放射剂量不会对人体产生不良影响。

随着低剂量CT筛查早期肺癌方案的完善以及大量随机对照试验结果的积累，在早期筛查与肺结节诊治方面会得到广泛的应用，而且随着肿瘤研究技术的不断改进，如CAD辅助低剂量CT、PET/CT、分子成像、基因组学等的研究，对肺癌的早期发现、综合诊断及治疗将有极大的价值。

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