十余年前，研究者发现，细胞因子肿瘤坏死因子（TNF-α）在类风湿关节炎（RA）的发病中起到了至关重要的作用；进一步的研究证实，阻断TNF-α可在治疗RA方面取得显著疗效。TNF-α制剂的出现，成为风湿病治疗史上一次巨大的变革，标志着风湿病的治疗跨入靶向治疗的新时代。这类药物可特异性针对导致疾病的异常免疫反应的关键分子，呈现出强大的点对点的靶向治疗效果，也因此成为目前发展最快的研究领域之一。
靶向治疗药物多为生物制剂类，目前主要包括针对细胞因子的TNF-α抑制剂、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）拮抗剂；针对B细胞的有CD-20单抗、贝利木单抗等；针对T细胞的有阿巴西普等。此外还有口服小分子Janus激酶（JAK）抑制剂，如托法替尼等。
接下来，根据患者朋友们提出的问题，我们来着重介绍一下部分TNF-α抑制剂和CD-20单抗。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂
A肿瘤坏死因子α（TNF-α）
目前普遍认为，TNF最早是年由Carswell在研究中发现的，他观察到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠埃希菌内毒素后，血清将会出现一种特殊物质，该物质可在体内致移植肿瘤发生出血、坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子（TNF）。
其实早在19世纪后期，Coley等就观察到，当肿瘤患者伴有感染时，其肿瘤偶尔可以消退，甚至痊愈。20世纪80年代人们发现，TNF在消耗症中起了重要作用，称为恶病质素；年，Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T细胞产生的淋巴毒素命名为TNF-β；TNF-α的生物活性占TNF总活性的70-95%，因此目前常说的TNF多指TNF-α。人类TNF-α基因于年成功克隆，定位于6p21.4，长约3.6kbp，包括4个外显子和3个内含子。
TNF-α在类风湿关节炎（RA）及其他炎症性疾病的发病机制中起到重要作用。其主要由活化的巨噬细胞产生，与受体结合可启动多个信号通路，可通过多种机制导致RA发病，包括诱导其他促炎细胞因子（如IL-1、IL-6）和趋化因子（如IL-8），增加内皮层的通透性和黏附分子表达、促进白细胞迁移，使多种细胞活化和诱导急性反应物和蛋白合成（如基质金属蛋白酶）等。
B不同的肿瘤坏死因子α抑制剂
TNF-α介导多种炎症反应和在局部软骨/骨破坏起重要作用，故为以该细胞因子为靶点进行治疗提供了理论依据。
目前已有确切疗效的TNF-α抑制剂共有五种：
（1）依那西普：是重组人II型TNF受体抗体融合蛋白，由II型TNF受体（p75）与IgG1的Fc段组成的二聚体；
（2）英夫利昔单抗：是嵌合型抗TNF-α的IgG1型单克隆抗体，由人IgG1的稳定区和鼠Ig的可变区组成；
（3）阿达木单抗：是完全人源化的抗TNF-α的单克隆抗体；
（4）戈利木单抗：另一新的完全人源化的抗TNF-α单克隆抗体；
（5）赛妥珠单抗：是聚乙二醇化Fab片段的人源化抗TNF-α单克隆抗体。
国内依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗已经应用于临床，戈利木单抗已完成临床注册试验，赛妥珠单抗已处于国内注册试验阶段。
（1）英夫利昔单抗：
为嵌合型抗TNF-α的IgG1型单克隆抗体，由人IgG1的稳定区和鼠Ig的可变区组成；可用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和中重度活动性克罗恩病的治疗。
英夫利昔单抗与MTX联用治疗后RA症状和体征明显改善，显著改善患者的活动功能和生活质量，且影像学评分提示关节损害可大大减慢。这种疗法在早期RA患者中疗效也是确切的。
英夫利昔单抗在强直性脊柱炎（AS）的脊柱炎症进程有抑制作用。这提示英夫利昔单抗对外周和中轴关节炎症均有明显疗效。
英夫利昔单抗对银屑病关节炎（PsA）也有显著疗效，患者的皮肤、指趾炎和附着点炎都有明显改善。
（2）阿达木单抗：
阿达木单抗在浓度为0.5-1.0mg/kg体重范围内，其血清中的药物浓度和曲线下面积呈线性升高，其半衰期为10-13.6天。阿达木单抗在RA、AS和PsA中的推荐剂量为皮下注射40mg，隔周使用1次。未达到最佳疗效者，可提高给药频率至每周1次。阿达木单抗可单独使用，也可与缓解病情抗风湿药联合应用。
阿达木单抗与MTX联合用药可以使RA患者的症状和体征得到持续缓解，且使早期RA患者的影像学进展显著减慢。开放性治疗的患者长期随访数据证实病情改善和对药物的耐受性可维持数年。
阿达木单抗治疗AS疗效确切且安全性好，各项评分明显好转，磁共振中的脊柱炎症改变也显著减轻。阿达木单抗治疗PsA可改善患者的关节症状及减少影像学进展，对患者皮肤损害也有改善。
尽管各种TNF抑制剂在结构、药代动力学和药效动力学等方面不尽相同，但其对患者临床表现或放射学进展的改善及不良反应发生率并无差别。最新欧洲抗风湿病联盟（EULAR）专家共识显示，目前的证据表明任何一个TNF抑制剂没有比其他的TNF抑制剂更有优势。如果一种TNF抑制剂无效或者不能达到目标治疗效果，可以换用另外一种TNF抑制剂。
C用药安全性、不良反应及注意事项
1.安全性：
目前的专家共识结果显示，TNF抑制剂用于风湿病患者是安全的，但是相对于传统药物而言，应用TNF抑制剂患者感染结核的风险增大，严重感染的概率增加，且不排除患带状疱疹的高风险。应用TNF抑制剂并不增加各类恶性肿瘤、淋巴瘤和非黑色素瘤的患病率。
英夫利昔单抗可引起输液反应，主要表现为头痛、恶心。这些表现一般不严重，通常是一过性的，可通过减慢输液速度或使用抗过敏药物等改善。
皮下注射部位也可能出现局部红斑和荨麻疹等不良反应，这是依那西普、阿达木单抗最常见的不良反应，但是很少因此中断治疗。
2.妊娠与哺乳：在动物如大鼠、小鼠和兔子的发育毒性研究并未发现TNF抑制剂有任何致畸作用，应用TNF抑制剂治疗的少量孕妇的费对照研究数据显示，患者孕妇的活产、流产和治疗性终止妊娠率与同种族年龄相匹配的健康女性相近，故仅在确需应用TNF抑制剂治疗时才推荐应用于孕妇。而人乳中是否含有TNF抑制剂及这种乳汁被婴儿吮吸后是否被机体吸收等问题尚不明确，故TNF抑制剂慎应用于哺乳女性。
（责任编辑：倪若柠）
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（吕良敬，教授，主任医师，医院风湿科）
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